尽管基于免疫检查点的免疫疗法在一些恶性肿瘤的临床治疗中取得了成功，但仍有大多数患者对这些疗法不能产生反应或者在初始阶段产生一定反应后很快产生耐药。以程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡配体-1（PD-L1）为靶点的检查点抑制剂虽然被证明一定程度上可恢复抗原特异性T细胞的功能，增强抗肿瘤免疫反应，但在众多的临床案例中仍被验明其疗效有限。在体内，抗原特异性T细胞会受到共抑制信号和共刺激信号的共同调节；因此，理论上阻断共抑制通路并提供共刺激信号以增强T细胞功能可能会增强抗肿瘤免疫反应。

OX40简介

OX40（又称为CD134）是一种在激活的人类T细胞上瞬时表达的共刺激分子，在T细胞激活、扩增、分化、生成和维持记忆性T细胞中发挥作用。它属于TNF受体（TNFR）超家族，该分子及其配体复合体（OX40L）的晶体结构是由一个三聚体OX40L分子和三个OX40单体组成的三聚体构型，同属TNFR超家族（TNFRSF）的成员都需要形成类似这样的高阶多聚结构才能实现足够的下游信号激活。在临床上，由于缺乏足够强度的激活，激动剂抗体单一疗法通常表现出相对微弱的疗效，因此OX40激动剂抗体作为单一疗法显示出的疗效非常有限，但在一些临床前模型中，与单独的检查点阻断抗体相比，抗OX40+抗PD-1/L1以及抗CTLA-4的抗体联合治疗显示出了更好的抗肿瘤效果。因此，OX40激动剂抗体与针对抑制性受体如抗PD-1/L1的免疫疗法结合使用是一种很有前途的治疗策略。

研发现状

目前一些激动型抗OX40抗体与其他免疫疗法联合用于恶性肿瘤患者，正处于临床试验中。然而联合治疗不是简单的1+1，由Earle A. Chiles研究所和Georgia癌症中心独立发表的两项研究都表明：简单地OX40抗体和PD-1抑制剂联用反而降低了OX40抗体的作用，并导致了小鼠的肿瘤治疗效果不佳。根据生物学原理和临床前的一些数据，在联合治疗时，OX40靶向药物应采用序贯治疗，然后再施以PD-1或PD-L1抑制剂。在联合治疗中，组合方法、用药比例、给药时机和顺序等因素都是至关重要的，也需要研究者更好的理解免疫治疗的耐药机制以及免疫动力学，所以针对OX40与PD-1/L1这类抑制性免疫检查点联合用药的临床设计是比较复杂的，也非常具有挑战性。

随着近年来双特异抗体技术的飞速发展，这项技术也被应用于同时针对OX40及PD-1/L1的双抗药物的开发，与PD-L1+OX40的抗体组合相比，设计PD-L1/OX40双特异性抗体既可以从理论上诱导高阶OX40聚集并以PD-L1依赖的方式实现足够的OX40激活，从而增强抗肿瘤效果，也降低了实际操作中，临床设计的复杂性。从功能上，PD-L1/OX40双特异性抗体发挥两方面的作用：1）它将通过抑制PD-L1恢复抗原特异性T细胞抗肿瘤作用，并通过激活OX40进一步增强T细胞介导的抗肿瘤反应；2）与抗OX40单药疗法相比，双抗由于其PD-L1依赖性OX40激活可能降低全身毒性并改善安全性。目前一众药企都已经布局PD-L1/OX40双抗药物的开发，今年2月康宁杰瑞PD-L1/OX40双抗KN052的新药临床试验申请（IND）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，在中国开展Ⅰ期临床研究，并于6月宣布完成患者给药，这是进入人体临床研究阶段的PD-L1/OX40双抗；同样是在今年3月，岸迈生物靶向PD-L1/OX40双抗EMB-09在澳大利亚获批开展临床研究；此外信达生物的PD-L1/OX40 双抗IBI327也处于临床前阶段，并早在2020年AACR上就披露了其临床前研究数据。

3044am永利集团

针对PD-1/L1&OX40抗体药物尤其是双特异抗体药物的研发，3044am永利集团特别开发了PD-1/L1&OX40双靶点细胞筛选模型，可从细胞水平功能性的测活及评估PD-1/L1&OX40联合用药以及双特异性抗体的药效，产品信息及相关数据如下：

PD-1/OX40 Dual Effector Reporter Cell CBP74163

PD-L1 aAPC Cell CBP74164

Figure 1. Dose Response of Blocking Antibodies in PD-1/OX40 Dual Effector Reporter Cells (C22) With PD-L1 aAPC Cells.