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肥胖与肿瘤治疗新星靶点——GDF15-GFRAL

分类：公司动态
作者：3044am永利集团
来源：3044am永利集团
发布时间：2023-05-26 14:22
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肥胖与肿瘤治疗新星靶点——GDF15-GFRAL

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生长分化因子15（Growth differentiation factor 15, GDF15）一种内分泌激素，是TGFβ超家族成员，在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症等疾病的发病和机制中扮演重要角色，近期成为各药企关注重要靶点。GDF15是一种25 kDa二聚体形式的分泌蛋白，由两个含112个氨基酸的多肽链组成，单链间通过二硫键连接。

2017年，NGM Biopharmaceuticals等的科学家发现，GFRAL是GDF15的受体，GDF15通过与GFRAL结合发挥作用，GFRAL在结合 GDF15 后与辅助受体RET结合形成GDF15-GFRAL-RET complex复合物，激活下游AKT, ERK and PLC-ϒ信号通路。

图1.png

GDF15表达与激活

在正常情况下，GDF-15在大多数器官中低表达，但在胎盘中表达显著升高，并在肝、肾、心和肺等器官损伤时表达上调。细胞应激以及二甲双胍会导致GDF15的表达升高，引发各种癌症、厌食、体重减轻和新陈代谢的改变。

GDF15激活方式

一是ISR诱导的GDF15过表达。

二是线粒体应激和UPR激活GDF15过表达。

三是AMPK激活增加GDF15的表达。

四是甲双胍可通过PERK-ATF4-CHOP或涉及线粒体功能的机制促进GDF15的表达。

图2.png

GDF15和GFRAL靶点与疾病

肥胖相关疾病

GFRAL主要存在于后脑-脑干的后肠和固有核区域内的神经元中，GDF15的升高可导致脑干AP和NTS区域的GDF15-GFRAL-RET信号激活，投射到PBN和ARC下丘脑核，调节迷走交感神经系统活动，推迟胃排空。生理水平的GDF15还影响食物的偏好，限制高脂肪饮食的摄入。因此，GDF15成为治疗肥胖的重要靶点。

图3.png

癌症及相关恶病质

癌症相关恶病质是指癌症患者在患病过程中不可控制的体重减轻，其症状包括厌食，肌肉量和脂肪组织减少引起的体重减轻。在临床中，50%~80%的癌症患者中会出现称为恶病质的并发症，严重影响患者的生活质量以及临床结局。GDF15的升高与癌症相关恶病质以及癌症的生存期缩短高度相关。

GDF15也被认为是抗肿瘤T细胞活性的负调节因子，与抑制免疫反应有关，并阻止了T细胞被招募到肿瘤微环境中。同时，肿瘤在其微环境中表达并释放大量的GDF-15，这使它能够避免被循环免疫细胞识别并产生抗肿瘤免疫反应。因此，抑制GDF15也是克服癌症标准治疗和免疫治疗（如检查点抑制剂）耐药的重要靶点。

GDF-15靶点相关的药物可以通过以下途径治疗肿瘤：减少癌症相关恶病质的发生和发展，提高癌症生存期和生活质量；干扰DC的激活和成熟；减少树突状细胞对T细胞的诱导和激活作用；阻断有效的免疫细胞外渗和肿瘤浸润；抑制T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用；通过产生和增强调节性T细胞的功能，在肿瘤组织中诱发免疫抑制。

总的来说，现有研究表明，激活GDF15-GFRAL信号通路能够控制摄食进而抑制代谢性疾病发展，治疗发胖相关疾病；抑制GDF15-GFRAL信号通路则能够增强免疫系统对实体瘤的杀伤，并能够治疗或预防癌症恶病质。

图4.png

GDF15和GFRAL靶点药物研发现状

目前已有多个GDF15和GFRAL靶点药物处于临床研究阶段，适应症多集中于肥胖、癌症及相关恶病质，已取得积极的临床效果和进展。其中进展最快的Visugromab（CTL-002）是德国CatalYm公司的一款人源化的GDF15单克隆抗体，旨在中和肿瘤产生的GDF15来抵消免疫抑制机制，增强免疫细胞对肿瘤的浸润，改善DC细胞对T细胞的激活，增强T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤作用，目前已进入到2期临床研究当中。

图5.png